从“应激”到“慢性炎症”，再到“肿瘤”

日常“应激”浇的水，滋养了人体“慢性炎症”的“土壤”，是一系列疾病（肿瘤、心血管、代谢病等）的基础。

1936年，加拿大病理生理学家Hans Sely首先提出了应激的概念[1]。应激（Stress），使机体能够应对挑战并恢复内稳态，是机体一种必不可少的适应性反应，又称为“应激反应”。不同的应激源拥有独特的纠正反应，其中免疫细胞发挥着关键作用。

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应激的发生

应激（Stress），机体对于任何造成生理或心理改变的刺激做出的一些反应。

机体感受到生理和/或心理应激，通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经-肾上腺-髓质（SAM）轴，释放介质，介质通过结合相应受体，使机体发生相应改变（能力代谢动员、免疫系活化等），以适应发生的应激刺激。

Front. Behav. Neurosci. 12, 127

应激，是一个广泛的、包罗万象的术语，包括任何稳态偏离。

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应激与免疫的关系

应激对免疫的影响，可以是诱导炎症免疫反应，也可以是免疫抑制。

从流行病学角度看，应激与慢性炎症相关疾病的出现和加重相关，包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、类风湿性关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）等。

应激诱导的介质（如神经递质、去甲肾上腺素或糖皮质激素等常见的应激激素），会产生免疫抑制。

Immunity 54, September 14, 2021

内分泌和神经元信号，可直接作用免疫细胞，也可间接作用周围组织来影响免疫系统的功能。

▉直接作用

自主神经系统支配肾上腺髓质，诱导其分泌儿茶酚胺进入血液。在淋巴结和脾脏内，各种免疫细胞亚群仍然与交感神经纤维密切相关。

免疫细胞，从这些隔间中的神经纤维中接收到的信号，可能会影响免疫细胞基因的表达、成熟、迁移、增殖、分化、激活等功能。

▉间接作用

应激对免疫细胞的间接影响，是由组成各种器官的细胞介导的。

应激调节内皮细胞上粘附分子的表达，从而影响免疫细胞的运输。
应激还会减少血流，并通过钙信号中断白细胞进入组织的运动。
在造血生态位中，基质细胞通过特定配体的表达影响免疫细胞的成熟和动员。
当暴露在应激刺激下时，脂肪细胞分泌IL-6，这影响免疫细胞的活性和招募。

▉免疫细胞

免疫细胞表达乙酰胆碱受体，肾上腺素和去甲肾上腺素的a-和β-肾上腺素能受体，以及激素受体。

神经肽的受体主要包括GPCR（如NPY、VIP）。尽管也存在例外，如P物质的受体是细胞因子受体家族的成员。这些受体的下游信号通路通过转录因子如NF-kB、CREB、ERK、STAT、mTOR等转录因子调控基因表达。

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应激对肿瘤的影响

▉促进肿瘤进展

肾上腺素（E）和去甲肾上腺素（N）与肾上腺素能受体（ADR）的结合，导致Gαs介导的腺苷酸环化酶的激活，cAMP产生增加，通过一系列信号传导，最终引起IL-6、IL-8等细胞因子分泌增加。IL-8具有免疫抑制，促进肿瘤细胞EMT，增加肿瘤血管通透性等作用，促进肿瘤进展。

简评：肿瘤病人的心理关怀和治疗，缓解应激，可以增强抗肿瘤效果。

▉促进炎症性疾病发展

应激可以引起机体慢性炎症，而慢性炎症是各类疾病的土壤。下图来自海军军医大学应激医学研究所蒋春雷教授的文章，很形象的解释了Stress的致病机制。

日常应激反应是滋生慢性炎症的土壤

Front. Hum. Neurosci. 11:316.

应激可以给慢性炎症创造的土壤，是炎症性疾病的基础。应激，是机体对外界事件的适应性反应，必不可少。当重要的事件过去了，我们应该及时调整心态，去除应激的影响。

[1] A Syndrome produced by Diverse Nocuous Agents.Nature138, 32–34.

[2] A Comprehensive Overview on Stress Neurobiology: Basic Concepts and Clinical Implications.Front. Behav. Neurosci.12, 127

[3] Higher Levels of Pro-inflammatory Cytokines Are Associated With Higher Levels of Glutamate in the Anterior Cingulate Cortex in Depressed Adolescents.Front. Psychiatry12, 642976.

[4]Changes in intestinal microbiota composition and metabolism coincide with increased intestinal permeability in young adults under prolonged physiological stress.Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 312, G559–G571.

[5] Inflammation: The Common Pathway of Stress-Related Diseases. Front.Hum. Neurosci. 11:316.

[6] The neuroimmune response during stress: A physiological perspective，Immunity54, September 14, 2021

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